Netrina

Jan 13, 2024

Natura (2023) Cita questo articolo

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La netrina-1 è sovraregolata nei tumori come meccanismo protumorale1. Qui descriviamo la sovraregolazione della netrina-1 nella maggior parte dei carcinomi endometriali umani (EC) e dimostriamo che il blocco della netrina-1, utilizzando un anticorpo anti-netrina-1 (NP137), è efficace nella riduzione della progressione del tumore in un modello murino EC. Abbiamo poi esaminato l'efficacia di NP137, come agente singolo di prima classe, in uno studio di Fase I comprendente 14 pazienti con EC avanzata. Come migliore risposta abbiamo osservato 8 malattie stabili (8 su 14, 57,1%) e 1 risposta obiettiva come RECIST v.1.1 (risposta parziale, 1 su 14 (7,1%), riduzione del 51,16% delle lesioni target a 6 settimane e oltre al 54,65% di riduzione nei 6 mesi successivi). Per valutare il meccanismo d'azione di NP137, è stata eseguita la profilazione del gene del tumore del topo e abbiamo osservato, oltre all'induzione della morte cellulare, che NP137 ha inibito la transizione epitelio-mesenchimale (EMT). Eseguendo il sequenziamento di massa dell'RNA (RNA-seq), la trascrittomica spaziale e l'RNA-seq di una singola cellula su biopsie accoppiate pre e durante il trattamento di pazienti con EC dello studio NP137, abbiamo notato una riduzione netta dell'EMT tumorale. Ciò è stato associato a cambiamenti nell’infiltrato immunitario e a maggiori interazioni tra le cellule tumorali e il microambiente tumorale. Data l'importanza dell'EMT nella resistenza agli attuali standard di cura2, mostriamo nel modello murino CE che una combinazione di NP137 con carboplatino-paclitaxel ha sovraperformato il solo carboplatino-paclitaxel. I nostri risultati identificano il blocco della netrina-1 come una strategia clinica che innesca sia la debulking del tumore che l’inibizione dell’EMT, alleviando così potenzialmente la resistenza ai trattamenti standard.

La netrina-1 è una glicoproteina embrionale, secreta, correlata alla laminina, che svolge un ruolo chiave nella navigazione neuronale, nell'angiogenesi e nella sopravvivenza cellulare1,3,4. È stato dimostrato che la netrina-1, espressa principalmente durante lo sviluppo embrionale, viene riespressa sia dalle cellule tumorali che dal microambiente tumorale in un'ampia percentuale di neoplasie umane1,5. Nello specifico, è stato dimostrato che ciò si verifica nel cancro del colon-retto associato all'infiammazione6,7, nel cancro al seno metastatico8, nel cancro del polmone9, nel neuroblastoma10, nel linfoma11 e nel melanoma12. Nei modelli preclinici che imitavano queste malattie, l'interferenza tra la netrina-1 e i suoi recettori era sufficiente per innescare la morte delle cellule tumorali e indurre l'inibizione della crescita del tumore1,5,11,12. Sulla base di questi risultati, è stato sviluppato13 un anticorpo monoclonale (mAb) che neutralizza la netrina-1 e blocca l'interazione netrina-1-UNC5B, denominato NP137, ed è stato sottoposto a una valutazione preliminare di sicurezza ed efficacia in pazienti con tumori solidi avanzati in uno studio di Fase 1 (NCT02977195 ). Grazie ad alcune risposte obiettive osservate in casi ginecologici durante la fase di aumento della dose, la fase di estensione dello studio è stata arricchita in pazienti portatrici di tumori endometriali. È stata inoltre istituita una coorte specifica, con biopsie obbligatorie prima e dopo il trattamento, per la ricerca traslazionale. I dati preliminari di questo studio sono stati divulgati al meeting ESMO del 201914, ma lo studio è ancora in corso, con i pazienti che continuano a ricevere il trattamento, e i risultati saranno riportati in modo completo dopo l’analisi finale. In questo articolo riportiamo i dati traslazionali generati in parallelo con lo studio di Fase 1 che includeva pazienti con cancro dell'endometrio e forniamo una serie di dati preclinici e bioptici che dimostrano che NP137 non solo riduce il numero di cellule tumorali ma innesca anche l'inibizione della transizione epiteliale-mesenchimale ( EMT), che in definitiva aumenta la sensibilità del tumore alla chemioterapia.

Abbiamo analizzato l'espressione di netrina-1 mediante PCR quantitativa con trascrizione inversa (RT-qPCR) in una coorte di 72 tumori endometriali umani (Tabella supplementare 1a). Come mostrato in Extended Data Fig. 1a, la netrina-1 è significativamente sovraregolata nell'adenocarcinoma endometriale (EC) senza cambiamenti specifici nei gradi o sottotipi (Extended Data Fig. 1b, c). È stato anche scoperto che il suo recettore principale, UNC5B, è espresso più nei tessuti tumorali che nell'endometrio normale (Dati estesi Fig. 1a-c) mentre il DCC, un altro recettore della netrina-1, non è espresso né nell'endometrio normale né nel cancro dell'endometrio. La positività alla netrina-1 (e UNC5B) è stata monitorata nella maggior parte dei tumori endometriali mediante immunoistochimica (IHC) (Dati estesi Fig. 1d).